专家讲坛 | 威斯腾生物联合中国抗癌协会肿瘤代谢专委会网络学术沙龙系列讲座第五十一讲

去年，为了配合疫情防控的要求，同时满足学术交流的需求，威斯腾生物联合中国抗癌协会肿瘤代谢专委会以线上学术报告代替线下活动，每周进行一次专题讲座，为大家带来了不一样的学术盛宴。应广大粉丝的强烈要求，我们的学术沙龙又和大家见面啦！

中国抗癌协会肿瘤代谢专委会是在王红阳院士主发起下筹备成立的，主要聚焦肿瘤代谢特征性改变的理论基础及其对肿瘤发生发展、疾病演化、肿瘤免疫微环境形成的机制研究，与肿瘤代谢对肿瘤精准诊治和治疗转归的影响等，将搭建肿瘤代谢学科的专门平台，引领和带动肿瘤代谢研究水平的提升和学科发展，提升国内在相关研究领域的整体水平与国际地位，推动相关研究人员的学术交流和自主创新。中国抗癌协会肿瘤代谢专业委员会是一个跨专业、多学科协作的专科领域，涉及到生物化学、分子生物学、病理生理学、免疫学、生物信息学、分子影像与功能像学、辐射生物学、生物能学和临床肿瘤学等多个学科。

此次网络学术沙龙系列讲座由威斯腾生物联合中国抗癌协会肿瘤代谢专委会主办，第一讲已于2020年6月14日开讲，精彩不可错过，今天我们为大家分享威斯腾生物联合中国抗癌协会肿瘤代谢专委会网络学术沙龙系列讲座的第51讲，本次讲座由上海交通大学医学院刘军力教授向大家分享的《肾周脂肪产热活性促进透明肾癌进展》，一起来回顾吧。

刘军力博士，上海交通大学医学院研究员，教授，博导，上海交通大学附属第六人民医院研究员，国家基金委“优青”，国家中组部“海外高层次人才”获得者，曾获得上海市教委“曙光计划”、上海卫生系统“银蛇奖”和中国生物物理学会代谢生物学分会青年科学家奖。Elsevier出版集团《Metabolism Open》期刊主编。同时也是，Cell Metabolism，Science Advance和 Journal of Genetics and Genomics等期刊审稿人。刘博士在中国科学院上海有机化学研究获得博士学位，师从袁钧瑛教授（美国三院院士）。刘博士先后在麻省理工学院和哈佛大学医学院做博士后研究。十多年来，刘博士致力于糖尿病及并发症的病理研究和新药研发，并在该领域做出突出贡献。刘博士的研究成果以第一和通讯作者身份，先后有多篇论文发表于《Cell》（3篇）、《Nature Medicine》、《Cell Metabolism》（2篇）和《Science Translation Medicine》等全球著名学术期刊。单篇论文引用超过499次，评为ESI高引论文。刘博士的研究成果受到国内外同行的高度关注，他发表的研究论文先后6次被多位国际著名学者，在Nature Medicine、Nature Reviews Drug Discovery、Nature Reviews Endocrinology，Nature Reviews Nephrology和Cancer Discovery发表亮点评述（Research Highlights）给予肯定。他研究的抗糖尿病抗肥胖症药物Celastrol已经进入临床二期试验。

本期讲座中，刘军力教授以“肾周脂肪棕色化促进透明肾癌进展”为题，给大家系统讲述了脂肪细胞棕色化与肾透明细胞癌之间的关联。

人体内主要有两大类脂肪：白色脂肪和棕色脂肪（也称米色脂肪），白色脂肪组织（White adipose tissue，WAT）可通过甘油三酯储存能量，棕色脂肪组织（Brown adipose tissue，BAT）会通过产热来消耗能量。因此，脂肪棕色化被认为与抗肥胖息息相关。此外，研究者发现白色脂肪在冷刺激下可转化为米色脂肪，以产热适应环境。当神经系统感受到外界环境的冷刺激信号后会释放去甲肾上腺素（NE），NE会靶向脂肪细胞受体β3-AR，刺激环磷酸腺苷（cAMP）合成，激活PKA，促进UCP1蛋白上调以增加产热。该过程会增加脂肪的消耗，达到抗肥胖作用。以往的研究发现西布曲明、米拉贝隆等小分子药物可促进该过程，但近几年研究表明这类小分子药物会增加患心血管疾病的风险，当前较为缺乏一种低毒有效的抗肥胖小分子药物。基于此，刘教授团队研究发现我国中药材贯叶连翘提取物——贯叶金丝桃素（Hyperforin，hpf）可不靶向中枢神经，直接靶向Dlat蛋白来促进皮下白色脂肪棕色化产热，相关研究发表在国际期刊Cell Metabolism（2021）上。

脂肪棕色化不总是有益的

2016年有研究者在肺癌发生过程发现白色脂肪棕色化参与了“恶病质”的发生发展。为进一步探究脂肪细胞棕色化与癌症细胞的增殖迁移之间是否存在某种关联，刘教授团队选择了独特的透明细胞肾癌（ccRCC）进行系列研究实验。肾周脂肪组织保护着肾，当透明肾癌发生时，绝大多数会发生在肾脏表皮组织。因此，刘教授团队分别将靠近ccRCC发生部位的脂肪组织编为1号位，远离该位置的脂肪组织编为2号位，皮下脂肪组织编为3号位（见下图），而后分别取三个部位的脂肪细胞进行HE染色和UCP1免疫组化染色，结果显示1号位脂肪细胞体积较小，2、3体积较大，1号位UCP1表达水平高，2、3低。在进一步验证中，研究者对同一患者1、2号位脂肪细胞进行相关检测，结果发现1号为棕色化明显。为验证猜测，刘教授团队设计了系列细胞实验，取HK2、786-O、RCC10三种细胞上清液用于处理已分化好的正常白色脂肪细胞，结果表明786-O、RCC10组的脂肪细胞棕色化marker水平上调，且两组中线粒体相关蛋白水平也显著上调。

肾癌细胞分泌了PTHrP来促进脂肪细胞的棕色化

为探究ccRCC分泌了什么物质来促进脂肪细胞棕色化，刘教授课题组设计了相关实验筛选分泌蛋白。实验结果显示PTHrP水平激增，ccRCC分泌的PTHrP会促进肾周脂肪细胞棕色化。进一步的体外实验表明，棕色脂肪细胞会促进ccRCC的增殖和迁移；体内活体实验结果显示单独注射C3H10T 1/2细胞（脂肪细胞）不会形成肿瘤及囊肿，单独注射786-O会形成肿瘤及囊肿，而同时注射786-O与C3H10T 1/2会促进肿瘤的生长，这表明抑制脂肪细胞棕色化可减弱脂肪细胞对肿瘤生长的促进作用。在后续验证中，刘教授团队发现可通过抑制脂肪细胞与ccRCC细胞的交联作用来阻碍ccRCC的肺部转移。

脂肪细胞分泌了什么物质来促进肿瘤细胞的转移呢？

刘教授课题组首先通过加热实验排除了不耐高温的蛋白类物质，然后通过非靶向质谱组学系列实验最后筛选出在ccRCC中按毫摩尔级增加的FFA（游离脂肪酸）、glycerol（丙三醇）、lactate（乳酸）三种小分子物质。研究人员在进一步筛选验证中发现不同浓度的glycerol对ccRCC细胞的增殖和迁移几乎没有影响，由此排除glycerol；ccRCC吸收FFA的能力会增强，但FFA的氧化被抑制，肿瘤细胞的生长不通过FFA氧化供能，由此排除FFA。最后，验证发现棕色脂肪细胞释放的lactate会促进ccRCC细胞的增殖迁移，抑制ccRCC细胞吸收lactate会减弱棕色脂肪细胞对肿瘤生长的促进作用。

ccRCC的治疗

受体酪氨酸激酶抑制剂TKIs（Sunitinib、Sorafenib、Axitinib、Pazopanib等）是目前临床常用的ccRCC治疗药物，但许多临床研究报道TKIs治疗效果不佳，长期使用甚至出现耐药性。对此刘教授课题组进一步探究了耐药性与脂肪棕色化作用之间可能存在的联系。结果表明，TKIs抗癌药物会直接或间接促进脂肪细胞棕色化，这可能是其疗效不佳的原因之一。

第52次的分享将在10月31日早上9:00--11:30进行，中国科学院上海营养与健康研究 所尹慧勇研究员将向大家分享《 Metabolic Regprogramming in Hepatocellular Carcinoma》，赶紧关注起来吧。