脑缺血是一种因脑灌注不足导致脑组织缺氧和营养缺乏的病理状态，常由颅内动脉粥样硬化、高血压性动脉硬化等引发，可导致从突发性局灶神经功能缺损到进行性认知障碍等一系列问题，同时伴随胃肠道出血、 肠菌失调和便秘等并发症，其中肠道菌群失调并非单纯病理产物，更可通过肠-脑轴双向调控加剧疾病进展并导致预后不良，该轴通过免疫、神经和代谢途径促进脑与肠道之间的复杂信号传递。尽管粪菌移植、益生菌干预等菌群调节策略显示出一定的治疗潜力，但其临床转化仍受限于粪菌移植的标准化操作难题及益生菌株特异性不足等因素。因此，筛选具有明确神经保护或抗炎特性的靶向益生菌株，有望突破现有瓶颈，为脑缺血提供更精准的微生物组干预方案。

图1. 技术路线图

1. 嗜酸乳杆菌与脑缺血患者认知下降有关并可改善脑缺血小鼠的认知表现

通过对脑缺血患者的粪便宏基因组测序等分析，研究者发现认知正常组（CR）和认知受损组（CI）在物种水平的β多样性上存在明显分离模式，CR组中富集的类群中，只有乳杆菌属的减少与认知下降相关，且RT-PCR证实CI患者中嗜酸乳杆菌等水平显著降低。

在MCAO（大脑中动脉闭塞，模拟急性脑缺血）小鼠模型中，与其他微生物相比，嗜酸乳杆菌预处理显示出更优的神经保护作用，包括减少梗死面积、改善神经功能评分、运动功能和认知能力等；粪菌移植实验表明嗜酸乳杆菌的神经保护作用可传递，且其保护作用依赖于自身的存在；同时，在MCAO前30天进行预处理比缺血后治疗效果更好，且在BCAS（双侧颈动脉狭窄，模拟慢性脑灌注不足）模型中，30天的嗜酸乳杆菌预处理也能显著改善小鼠的运动功能和认知能力。

图2. 嗜酸乳杆菌补充剂可改善脑缺血小鼠模型的认知能力

2. 嗜酸乳杆菌对脑缺血小鼠神经损伤、神经炎症和肠道菌群的影响

嗜酸乳杆菌处理可提高MCAO小鼠的存活率，缓解体重减轻，减少神经元凋亡和髓鞘损失，恢复突触和紧密连接蛋白的表达，减轻血脑屏障功能障碍；同时能减少促炎小胶质细胞密度，增加抗炎小胶质细胞密度，调节脑内细胞因子谱，改善小鼠的行为表现；此外，还能改变肠道菌群组成，恢复肠道功能。

图3. 嗜酸乳杆菌可防止神经损伤、神经炎症和脑缺血损伤后肠道菌群改变

3. 嗜酸乳杆菌增强脑缺血后亚油酸的吸收和代谢

代谢组学结果分析显示，嗜酸乳杆菌处理后，小鼠肠道内容物、血浆和梗死周围脑组织中的多不饱和脂肪酸（PUFAs）水平发生变化，其中亚油酸（LinA）在血浆和脑周围组织中的水平显著高于α- 亚麻酸（ALA）；饮食中去除LinA会显著消除嗜酸乳杆菌处理的保护作用，而静脉补充LinA可重现嗜酸乳杆菌的保护作用，且嗜酸乳杆菌能促进外源性LinA进入全身循环。

图4. 嗜酸乳杆菌处理增强脑缺血后LinA的吸收和代谢

4. 嗜酸乳杆菌通过调节小胶质细胞过氧化物酶体功能发挥作用

RNA测序和GSEA分析发现嗜酸乳杆菌处理影响与过氧化物酶体代谢相关的通路，电镜结果显示嗜酸乳杆菌处理的MCAO小鼠梗死周围细胞中过氧化物酶体数量显著增加，且小胶质细胞中过氧化物酶体数量增加最明显；小胶质细胞耗竭或抑制小胶质细胞过氧化物酶体功能会消除嗜酸乳杆菌的神经保护作用，这表明小胶质细胞过氧化物酶体功能是L. acidophilus发挥作用的关键。

图5. 嗜酸乳杆菌介导的LinA吸收增加增强小胶质细胞过氧化物酶体功能减轻缺血性脑损伤

5. 增强小胶质细胞过氧化物酶体功能通过ROS清除和表观遗传调控减轻炎症

构建过氧化物酶体功能障碍细胞系发现，过氧化物酶体在调节小胶质细胞表型转化中起关键作用，过氧化物酶体主要参与多种生理过程，其中过氧化物酶体ROS代谢对小胶质细胞向促炎表型极化至关重要，嗜酸乳杆菌处理可逆转MCAO后的ROS升高，ROS抑制剂可减轻相关炎症反应。

图6. 过氧化物酶体功能通过ROS清除减弱小胶质细胞促炎表型转换

进一步探究嗜酸乳杆菌处理中小胶质细胞过氧化物酶体对表型转换的影响，单核RNA测序分析表明，嗜酸乳杆菌处理诱导小胶质细胞中的乙酰化反应，尤其组蛋白乙酰化。过氧化物酶体β-氧化产生的乙酰辅酶A（acetyl-CoA）是蛋白质及组蛋白乙酰化修饰的乙酰基供体，过氧化物酶体功能障碍减少组蛋白（如H3K9ac、H3K18ac、H3K27ac）乙酰化，降低抗炎基因启动子染色质可及性。

图7. 增强的小胶质细胞过氧化物酶体功能通过脂肪酸β-氧化表观遗传学调节小胶质细胞向抗炎表型的转变

6. 嗜酸乳杆菌处理改善脑缺血患者的认知表现

临床试验显示，嗜酸乳杆菌组患者在认知功能（MoCA和MMSE评分）上的改善优于安慰剂组；脑灌注成像显示嗜酸乳杆菌组患者顶叶灌注评分改善更显著，且脑部有典型的旁路血管出现，脑血流量增加更明显；同时，嗜酸乳杆菌处理改变了患者的肠道菌群组成和代谢物谱，增加了肠道中嗜酸乳杆菌的丰度及多不饱和脂肪酸水平。

图8. 嗜酸乳杆菌治疗改善脑缺血患者的认知功能障碍

本研究通过临床分析、动物模型构建、细胞实验等多方面研究，发现嗜酸乳杆菌的缺乏与脑缺血患者的认知下降相关。在脑缺血小鼠模型中，嗜酸乳杆菌通过增强亚油酸的吸收，促进小胶质细胞中过氧化物酶体的增殖，进而通过清除活性氧和脂肪酸β-氧化介导的表观遗传变化，驱动小胶质细胞向抗炎状态重编程，从而发挥神经保护作用，改善神经功能和认知能力。随后临床试验表明，嗜酸乳杆菌可改善脑缺血患者的认知功能和脑血流。本文揭示了嗜酸乳杆菌通过驱动小胶质细胞重编程发挥作用的治疗轴，为靶向微生物组的神经治疗提供了依据。

【参考文献】

Lactobacillus acidophilus promotes cognitive function recovery via regulating microglial peroxisomal function in cerebral ischemia. Cell Host & Microbe. 2025